近日，由首都医科大学附属北京儿童医院巩纯秀教授牵头的我国首个儿童ISS诊疗专家共识于中国实用儿科杂志发布。相比于2008 年生长激素研究学会、Lawson Wilkins 儿科内分泌学会和欧洲儿科内分泌学会联合发布的ISS国际诊断和治疗的共识声明[1]，内容有所更新。本期主要解读《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识 (2023)》[2]，供国内临床医生参考。
一、ISS的定义与分类
ISS是一组尚未明确病因，高度异质的矮小疾病的统称，指身高低于同年龄、性别和种族的平均身高2个标准差（standard deviation，SD）或低于第3百分位数（P3，-1.88 SD）者，且出生身长、体重及身材比例均正常，未发现全身性、内分泌、营养、染色体异常或基因变异证据的矮小。ISS包括病因尚未明确的家族性身材矮小（familial short stature，FSS）和体质性生长发育延迟（constitutional delay of growth and puberty，CDGP）
二、ISS的诊断
对身材矮小患儿的详细评估应包括准确的病史、标准化的体格检查、常规和特定的实验室检查、影像学检查和遗传学检测（专家投票意见见表1）。
具有以下任何特征的矮小儿童须进行病理原因的评估：身高标准差积分（height standard deviation score，Ht SDS）< -2.0或-1.88，或明显偏离家族身高背景，或Ht SDS显著下降（> 1.0 SD /年）或生长速度在<2岁儿童中<7.0 cm/年，2～<4岁儿童<5.5 cm/年，4～<6岁儿童<5.0 cm/年，6岁至青春期前儿童<4.0 cm/年，青春期儿童<6.0 cm/年。
临床评估&辅助检查 临床评估包括病史和查体。病史采集可引出患儿准确的生长模式、发育轨迹和全身系统性症状，同时需收集母孕情况和家族谱系等。对于不明原因的身材矮小儿童需进行辅助检查，如常规的血液检查、内分泌激素及影像学检查。常规的血液检查，能够排除非内分泌原因，例如贫血、肝功能异常、慢性肾功能衰竭、营养不良、厌食症等。内分泌激素检查可以排除GHD、甲状腺功能减退等内分泌疾病。不推荐<2岁者进行骨龄检测，但是对疑有骨骼发育不良的患儿应行骨骼影像学检查。
遗传学检测 遗传学检测可以指导hGH治疗、预测hGH的治疗反应、预后判断以及早期识别hGH治疗的禁忌症（容易导致肿瘤发生的DNA修复缺陷疾病和染色体断裂综合征），也为遗传咨询做基础，以及将来的精准治疗和药物的使用提供药物基因组学依据。
在法律监护人知情同意下建议具有以下临床特征的矮小患儿进行遗传学检测，但疑似CDGP或预期成人身高正常者可暂不进行，根据家长的需求可以讨论遗传检测问题。临床特征包括：（1）严重矮小（身高<-3.0 SD）或低于靶身高3 SD；（2）非匀称性矮小和（或）骨骼发育不良；（3）考虑ISS患儿的异常分析范围宜涵盖SGA未实现生长追赶者的病因分析；（4）可疑综合征性矮小，如伴有特殊面容、畸形体征、小头或智力发育落后等；（5）家族性矮小或母亲有反复不良孕产史。对于身高低于-2SD，但不足-3SD的情况，应与家长讨论遗传检测的益处，尊重家庭的选择。
表1特发性矮身材的诊断标准专家建议结果
诊断标准 | 结果（%） |
并非所有患儿都需要进行生长激素激发试验，疑似生长激素缺乏症时,需要进行生长激素激发试验 | ++ 70.27 |
生长激素激发试验的生长激素峰值切点值为7ug/L | ++ 56.76 |
对于非可识别的矮小症直接进行全外显子组测序然后必要时再进行染色体微阵列检测 | +++ 89.19 |
无显著异常面容或匀称的矮小患儿,建议进行遗传学检测的矮小程度为Ht SDS<-3.0 | ++ 60.00 |
注:结果26% ~<50% 为+;50%~<75%为++;> 75%为+++；Ht SDS为身高标准差积分;2.5%专家支持Ht SDS<-2.5;7.5%的专家支持Ht SDS<-2.0
三、ISS的治疗
ISS患儿治疗的主要目标是达到遗传靶身高范围或儿童期达到正常身高范围。治疗应与患儿和家长共同决策并在儿科内分泌科专业医生的监管下动态评估不断调整，需要停止治疗专家建议结果见表2。
表2 特发性矮身材的治疗标准专家建议结果
治疗标准 | 结果(%) |
建议患儿使用hGH治疗的Ht SDS标准为-2.0 | +++81.08 |
患儿使用hGH治疗的起始年龄为3~4岁 | ++64.86 |
患儿使用hGH治疗的疗程至少2年或以上 | ++ 72.97 |
注:结果26%~<50%为+；50%~<75%为++；>75%为+++；hGH为人生长激素；Ht SDS为身高标准差积分
治疗方法
1） hGH治疗
表3 hGH治疗指针、起始时间、推荐剂量和疗程
治疗指针 | 起始治疗的时间 | 剂量推荐* | 治疗的疗程 |
符合ISS诊断，Ht SDS<-2.0 | 3～4岁 | 每日注射起始剂量45 μg/（kg·d）即0.15 U/（kg·d） | 建议至少治疗2年 |
*基于ISS患儿对生长激素的敏感性可能受损，hGH的推荐剂量高于GHD使用剂量。 | |||
调整hGH治疗剂量的主要参数是生长反应，即身高增长的速度（每6～12个月身高SDS的变化）。可调整至hGH说明书的最大剂量，达每周0.47 mg/kg即0.20 U/（kg·d）。目前长效生长激素（LAGH）制剂因具体的治疗剂量、疗程及其不同制剂的有效性和安全性有待研究，尚未获批用于ISS。Ht SDS增长在每年0.3～0.5 SD以上，或生长速度SDS>1，或生长速度较治疗前每年增加3 cm以上，认为第1年治疗有效。
ISS诊断和治疗国际指南[1]指出，igf-1水平可能有助于评估依从性和生长激素敏感性;如果激素水平持续升高(+2.5 SDS)，应考虑减少生长激素的剂量。但本次共识不建议根据高的IGF-1（>2SDS）水平减少hGH剂量以达到正常范围内的IGF-1 水平，应该结合患儿个体化的生长反应指标来调整剂量。因ISS治疗使用每日注射hGH剂量较GHD大，使得IGF-1水平通常为+1 SDS 或更高，在某些以部分IGF-1不敏感为特征的情况下，可能需要高于+2 SDS的IGF-1水平才能获得有效的生长反应。
2） 促性腺激素
本共识不建议GnRHa和hGH常规联合治疗ISS儿童。
3） 其他治疗
芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor，AI）联合hGH，重组胰岛素样生长因子-1（rhIGF-1）联合hGH，中草药，生长贴等促生长治疗，尚无充分的研究证明其效果，且说明书无适应证，目前均不作为推荐。有文献报道短期使用类睾酮有一定效果，但为个体化选择，需谨慎使用。
结语 本期我们解读了《儿童特发性矮身材诊断与治疗中国专家共识（2023）》相关定义、诊断、遗传学检查与治疗。本次共识强调了全面评估，寻找病因，其后仍为ISS者，治疗需与患儿及家长共同讨论治疗方案。目前hGH治疗仍是主要的方法，其他的治疗方法不推荐，ISS患儿治疗中应确保安全为先，我们主张选用已获批ISS治疗的hGH。
安苏萌
儿童生长发育
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